NEJM病例，一波三折入院：发热、背部皮疹、盗汗、关节痛为哪般？

病例汇报

第一次入院：

患者，男，67岁。

主诉：发热、背部皮疹、盗汗、关节痛3天。

现病史：

17年前，确诊毛细胞白血病，予克拉屈滨治疗有效。

10年前，复发，再予克拉屈滨治疗，期间并发心肌病，经治疗后病情好转。

5月前，因毛细胞白血病复发出现全血细胞减少，予利妥昔单抗治疗8次，治疗后血象无明显改善。

3日前，患者出现发热，热峰38.7℃；背部红色水泡样皮疹、盗汗及关节痛。

否认头痛、咳嗽、气促、流涕、恶心、呕吐、腹泻等。

毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)

旧称白血病性网状内皮组织增生。

本病以出现形态学上特异的多毛细胞为特征。这种细胞在光镜下为圆形、椭圆形或多角形,胞浆边缘不规则,呈锯齿状或毛状突起,因而得名。

诊断主要依据找到典型的毛细胞。

此病对目前常用化疗效果不佳。脾切除可使生存期明显延长,并能纠正全血细胞减少。

克拉屈滨：

可试用于经干扰素治疗失败后活动性的伴有临床意义的贫血、中性粒细胞减少、血小板减少以及疾病相关症状的毛细胞白血病（HCL）治疗。

利妥昔单抗：

①用于复发或耐药的滤泡中央型淋巴瘤的治疗。

②用于CD20抗原阳性的弥漫性大B细胞性非霍奇金淋巴瘤时,应与标准CHOP (环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松) 化疗联合治疗。

实践中利妥昔单抗的应用并不仅限于上述适应证,理论上表达CD20的B细胞淋巴瘤均可应用利妥昔单抗,如套细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤等,已经有很多临床证据改善了疗效。

既往史：

既往有高血脂症。

12年前曾因前列腺癌行根治性前列腺切除术。

目前长期服用辛伐他汀10mg qn，阿司匹林81mg qd。

生于美国，从电视行业退休，育有2子。

无吸烟、饮酒、药瘾史。

近20年来无旅游及饲养宠物史。

体格检查：

一般情况良好，T 38.3℃，背部皮肤见水肿性斑块及丘疹，伴水泡样变（图1）。

图1：背部的皮疹

辅助检查：

1.血常规：WBC 1.6×10^9/L，N%：70%，L 28%，EO 2%，N 1.12×10^9/L；HB 129g/L；PLT 111×10^9/L，较前无明显变化。

2.胸部、腹部、盆腔CT：左肺上叶片状毛玻璃影，小叶中央结节伴线状分支影（树芽征）。无淋巴结病变（图2）。

图2：胸部CT冠状位：左肺可见树芽征及毛玻璃浸润影

入院后考虑病毒感染及肺炎可能，予伐昔洛韦+头孢吡肟抗感染治疗。

治疗后仍有高热，皮疹蔓延至手部及腿部，并出现干咳。

进一步检查示：

CRP：102.3mg/L

血、尿、皮疹疱液培养：阴性。

病毒相关检测：VZV、HSV、CMV、EBV、HIV、腺病毒，均阴性。

结核检测：T-SPOT、PPD试验、痰菌培养，均阴性。

其他病原体检测：莱姆病、埃立克体、弓形虫、巴贝西虫、球孢子菌、隐球菌、组织胞浆菌、G试验、GM试验，均阴性。

皮肤活检：

轻度乳头层水肿，密集弥漫性间质性皮炎，以中性粒细胞浸润为主（图3）。

未见皮肤白血病表现。

革兰氏染色，PAS染色，抗酸染色均未发现病原体。

细菌和真菌培养阴性。标本送分枝杆菌培养。

图3：皮肤活检：HE染色示轻度的乳头水肿，以中性粒细胞浸润为主的间质性皮肤病，符合急性中性粒细胞皮炎

诊断Sweet综合征，予系统性糖皮质激素治疗。

12小时后患者体温恢复正常。

出院后予强的松 80mg qd维持治疗，停用抗微生物药物。

2天后患者再次发热，由于Sweet综合征需治疗数周后起效，故继续强的松治疗，门诊随访。

第二次入院：

首次住院后3周，因发热（热峰40.6℃）、皮疹恶化、干咳、盗汗至急诊。

诉近1月内体重减轻9Kg。

体格检查：

恶病质，大汗，全身不适。

T 39.1℃，全身淋巴结未触及，腹部无内脏肿大，皮肤水泡较前减少，略硬化（图4）。

图4：出院3周后患者背部皮疹

血常规：WBC 1.19×10^9/L，N%：86%，余较前无变化。

胸部CT：树芽征基本消失，新发隆突下，气管旁及肺门淋巴结肿大，未见肺实变，毛玻璃影或可疑肺部结节。

复查病原学检查：同前，无阳性发现。

考虑到感染性疾病可能，激素逐渐减量后停用，查PET-CT示锁骨下及纵隔淋巴结肿大，伴隆突下区域代谢增高（图5）。

图5：PET/CT示纵隔淋巴结肿大

予支气管肺泡灌洗术，纵膈镜检查，纵隔淋巴结活检。

灌洗液细菌、真菌、抗酸杆菌检查阴性。

淋巴结活检示坏死组织内含成串丝状微生物， 抗酸染色阳性（图6）， PCR示结核分枝杆菌群DNA。

图6：隆突下淋巴结见大量抗酸杆菌（紫色）

予异烟肼，利福喷丁，乙胺丁醇，吡嗪酰胺联合抗结核。

体温迅速下降，病情好转后出院。

数周后，血培养及痰培养回报示敏感结核分枝杆菌，皮肤活检培养未发现分枝杆菌。

第三次入院：

出院后3周，患者因低血压，房颤伴心室率增快，发热再次住院。

生命体征：T：38.2℃，R：170bpm，BP：85/55mmHg。

住院后予广谱抗菌药物，病情稳定。

再次复查病原学检查，无阳性发现；促肾上腺皮质激素兴奋试验正常。

重复胸部CT示淋巴结较前更为肿大。

患者应用抗菌药物后病情无改善，诊断考虑免疫重建炎症反应综合征，予口服糖皮质激素治疗数日，治疗后病情快速好转，出院后强的松逐渐减量，继续抗结核，无需进一步治疗毛细胞白血病。

病例学习

Sweet综合征是一种急性病变，表现为发热伴嗜中性粒细胞皮肤病。

其可能的诱因，包括药物、感染、炎性肠病、妊娠、肿瘤及其他疾病。

特征性改变，包括痛性炎性结节、丘疹及斑块，常伴有周身不适感、关节痛、肌痛、头痛。

真皮水肿可能会导致皮疹的假性水泡样改变，正如本例中病人的皮疹。

Sweet综合征的发病机制尚未明确，可能与超敏反应有关，为机体在感染、肿瘤等疾病的刺激下，大量释放包括G-CSF（粒细胞集落刺激因子）在内的细胞因子，导致嗜中性粒细胞激活并向皮肤内异常迁移所致。

本例病人同时满足了两条主要标准及三条次要标准，因此一开始诊断为Sweet综合征。

尽管Sweet综合征常与血液系统肿瘤相关，但鲜有与毛细胞白血病有关的Sweet综合征报道。因此，应当注意考虑可能导致患者目前情况的其他疾病。

尽管彻底细致的病原体血清学检查无阳性发现，但对于一个免疫功能不全的患者而言，感染性疾病仍然是要优先考虑的诊断。

本例患者具备多条导致免疫抑制及感染的高危因素：

①基础的肿瘤性疾病

②使用克拉屈滨耗竭T细胞 

③应用糖皮质激素

④应用利妥昔单抗耗竭B细胞。

尽管PET/CT并非发热待查病人首选检查，但对于复杂病例仍应考虑进行PET/CT。

每个患者都应该进行病原学检查，如皮肤活检及培养，以排除细菌、真菌或其他感染性因素。

除此以外，该病人还进行了PPD试验及T-SPOT试验，结果都是阴性。尽管这两项检查对于诊断结核感染非常有效，但无法区分活动性与潜伏性感染。

结核T-SPOT值多少？

啰嗦探案，公众号：离床医学结核T-SPOT阳性就请感染科会诊？T-SPOT释疑1.2.3...

毛细胞白血病主要引起B细胞的紊乱，但T细胞功能也会受到影响。

PPD试验及T-SPOT试验都依赖于T细胞功能的存在，因此本例病人对这些检测的反应都不充分，从而难以得到阳性结果。

患者T细胞功能不全及糖皮质激素的应用或可解释淋巴结活检中出现的超高细菌负荷。

由于缺乏细胞免疫反应，患者也同时缺乏典型的结核性肉芽肿表现。

曾有文献报道了毛细胞白血病的播散性分歧杆菌感染，但更常见的病原体是堪萨斯分枝杆菌(M. kansasii.)。

毛细胞白血病患者中，结核分枝杆菌的感染较为罕见。

毛细胞白血病患者更易感染分枝杆菌及其他胞内病原体的机制可能是γ干扰素的缺乏。

在本例患者中，这种缺乏也可以解释患者为何未出现典型肉芽肿，因为巨噬细胞缺少了关键的激活信号。

恰当的抗痨治疗使患者的病情得以改善，但3周之后，患者又因发热及恶化的淋巴结肿大而就诊。

这是一种典型的结核相关免疫重建炎症综合征（IRIS）。

IRIS更常见于HIV患者开始进行抗病毒治疗时，也可见于结核患者开始治疗时。

IRIS发生有两种机制：出现机会性感染或是虽然对已知感染进行了恰当的药物治疗，但由于细胞因子的释放使病情仍进一步恶化。

在本例患者中，开始抗痨治疗后，机体对于结核蛋白的免疫反应的重建可能是IRIS发生的原因。

The case underscores the need to maintain a suspicion of infection in immunocompromised patients with clinical findings that are suggestive of infection even when cultures and serologic tests are negative. Initially, the source of the fevers and rash in this patient was unclear; these symptoms were attributed to Sweet’s syndrome,which was presumed to be caused by the hairycell leukemia. However, the worsening of fevers and rash, despite glucocorticoid therapy, led to a more thorough evaluation, including lymphnode biopsy, which revealed a widely disseminated M. tuberculosis infection. With treatment,the infection and Sweet’s syndrome resolved.

总结学习！

高手在民间（视频）

对于免疫缺陷患者，当临床表现可能与感染有关时，即使全面的病原学检查是阴性的，临床医生也应该持续保持对于感染的警惕性。

该患者就诊之初，发热及皮疹的原因不明确，因此推定可能是与毛细胞白血病引起的Sweet综合征有关。但经过激素治疗后，发热及皮疹持续恶化，这使得我们进行了更充分的检查，包括淋巴结活检，最终揭示了播散性结核分枝杆菌感染。

参考文献：

1.Geller Bram J.,Stone Richard M.,Merola Joseph F.,Levy Bruce D.,Loscalzo Joseph. A Man with Fever, Cough, and Rash[J]. The New England Journal of Medicine,2015,373(1):

2.利妥昔单抗.临床用药须知·化学药和生物制品卷(2010版)

3.克拉屈滨注射液.https://lczl.cnki.net/yp/index?query=%E5%85%8B%E6%8B%89%E5%B1%88%E6%BB%A8